بمپدوئیک اسید (Bempedoic Acid)، که با نام تجاری نکسلتول (Nexletol) و در ترکیب با ازتیمایب با نام نکسلیزت (Nexlizet) شناخته می‌شود، یکی از جدیدترین داروهایی است که در دهه اخیر برای درمان هایپرکلسترولمی (Hypercholesterolemia) و کاهش خطر بیماری‌های قلبی-عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) به زرادخانه پزشکی اضافه شده است. این دارو یک گزینه حیاتی برای بیمارانی محسوب می‌شود که به دلایل مختلف قادر به تحمل استاتین‌ها نیستند یا با مصرف استاتین‌ها به میزان کافی کلسترول LDL-C (کلسترول بد) آن‌ها کاهش نیافته است.

مکانیسم عمل بمپدوئیک اسید: مهار مسیر ساخت کلسترول در کبد

بمپدوئیک اسید متعلق به کلاس جدیدی از داروهای کاهنده چربی به نام مهارکننده‌های آدنینوزین تری‌فسفات سیترات لیاز (ACL Inhibitors) است. مکانیسم عمل آن با استاتین‌ها (که $\text{HMG-CoA}$ ردوکتاز را مهار می‌کنند) شباهت دارد اما یک گام قبل‌تر عمل می‌کند:

1. پیش‌دارو (Prodrug): بمپدوئیک اسید یک پیش‌دارو است و برای فعال شدن نیاز به یک آنزیم خاص به نام $\text{ACL}$ (آدنینوزین تری‌فسفات سیترات لیاز) دارد.

2. محل فعال‌سازی: آنزیم $\text{ACL}$ عمدتاً در کبد بیان می‌شود، اما به میزان بسیار کم یا صفر در بافت عضلانی یافت می‌شود.

3. تبدیل و مهار: در کبد، بمپدوئیک اسید توسط آنزیم $\text{ACSVL}1$ فعال شده و به متابولیت فعال خود تبدیل می‌شود. این متابولیت فعال سپس آنزیم $\text{ACL}$ را مهار می‌کند.

4. اثر نهایی: $\text{ACL}$ یک مرحله اولیه و حیاتی در مسیر بیوسنتز کلسترول است. مهار آن منجر به کاهش ساخت کلسترول در سلول‌های کبدی می‌شود.

5. افزایش گیرنده‌های LDL: در نتیجه، کبد برای تأمین کلسترول مورد نیاز خود، تعداد گیرنده‌های LDL را در سطح سلول‌های خود افزایش می‌دهد. این گیرنده‌ها کلسترول $\text{LDL-C}$ را از جریان خون جذب کرده و باعث کاهش مؤثر سطح $\text{LDL-C}$ پلاسما می‌شوند.

مزیت ایمنی در عضلات

یکی از بزرگترین مزایای مکانیسم عمل بمپدوئیک اسید این است که فعال‌سازی آن به آنزیم $\text{ACSVL}1$ وابسته است که تقریباً فقط در کبد یافت می‌شود. این امر به طور قابل توجهی احتمال ایجاد عوارض جانبی عضلانی (مانند میوپاتی و رابدومیولیز) که معمولاً با استاتین‌ها دیده می‌شود را، کاهش می‌دهد.

موارد مصرف اصلی و جایگاه درمانی

بمپدوئیک اسید به عنوان یک گزینه درمانی مهم در پروتکل‌های کاهش چربی برای افراد زیر توصیه می‌شود:

1. هایپرکلسترولمی و ASCVD:

   • بیماران با عدم تحمل استاتین: مهم‌ترین جایگاه بمپدوئیک اسید، در بیمارانی است که به دلیل عوارض جانبی (به ویژه دردهای عضلانی یا میالژی) قادر به تحمل دوزهای مؤثر استاتین نیستند. این بیماران اغلب دچار بیماری قلبی-عروقی تثبیت شده‌اند یا در معرض خطر بالایی قرار دارند.

   • درمان ترکیبی (Add-on Therapy): در بیمارانی که با حداکثر دوز قابل تحمل استاتین یا سایر داروهای کاهنده چربی (مانند ازتیمایب) به اهداف کاهش $\text{LDL-C}$ خود نرسیده‌اند، بمپدوئیک اسید به برنامه درمانی اضافه می‌شود تا کاهش بیشتری در $\text{LDL-C}$ حاصل شود.

2. هایپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت ($\text{HeFH}$): در این بیماران که به دلیل نقص ژنتیکی دچار کلسترول بالا هستند، بمپدوئیک اسید به عنوان درمان کمکی استفاده می‌شود.

اثربخشی بالینی: مطالعه انقلابی CLEAR Outcomes

اثبات قطعی مزایای بمپدوئیک اسید در کاهش حوادث قلبی-عروقی، نتیجه مطالعه بزرگ CLEAR Outcomes است که در سال ۲۰۲۳ منتشر شد.

• طراحی مطالعه: این کارآزمایی بالینی بر روی بیش از ۱۳۰۰۰ بیمار که سابقه بیماری قلبی داشتند و به دلیل عدم تحمل استاتین یا مشکلات دیگر، داروهای کاهنده چربی مصرف نمی‌کردند، انجام شد.

• نتایج: مطالعه نشان داد که درمان با بمپدوئیک اسید در مقایسه با پلاسبو:

  • خطر حوادث قلبی-عروقی عمده (MACE) شامل مرگ و میر قلبی-عروقی، سکته قلبی غیرکشنده و سکته مغزی را به طور معنی‌داری (بیش از ۱۳٪) کاهش می‌دهد.

  • این نتایج ثابت کرد که کاهش $\text{LDL-C}$ ناشی از بمپدوئیک اسید به کاهش واقعی خطر بالینی تبدیل می‌شود و این دارو فراتر از یک عامل کاهش‌دهنده صرف کلسترول است.

بمپدوئیک اسید به طور میانگین باعث کاهش ۱۸ تا ۲۸ درصدی در سطح $\text{LDL-C}$ می‌شود، که در ترکیب با ازتیمایب می‌تواند به کاهش کلی حدود ۳۵ تا ۴۰ درصدی برسد.

دوز و نحوه مصرف

بمپدوئیک اسید به صورت قرص‌های خوراکی با دوز استاندارد ۱۸۰ میلی‌گرم در دسترس است.

• زمان مصرف: یک بار در روز، با یا بدون غذا مصرف می‌شود.

• فرم ترکیبی: قرص نکسلیزت (Nexlizet) حاوی ۱۸۰ میلی‌گرم بمپدوئیک اسید و ۱۰ میلی‌گرم ازتیمایب است و اغلب برای دستیابی به حداکثر کاهش LDL-C توصیه می‌شود.

عوارض جانبی و نکات ایمنی کلیدی

پروفایل ایمنی بمپدوئیک اسید در مقایسه با استاتین‌ها، به‌ویژه در رابطه با عوارض عضلانی، بهبود یافته است. با این حال، چندین عارضه جانبی وجود دارد که باید پایش شوند:

• ۱. افزایش اسید اوریک و نقرس (Gout): این دارو می‌تواند بازجذب اسید اوریک در کلیه را مهار کند. افزایش سطح اسید اوریک خطر حملات نقرس را افزایش می‌دهد. در بیمارانی که سابقه نقرس دارند، منع مصرف نسبی وجود دارد.

• ۲. مشکلات تاندون (Tendon Rupture): در مطالعات بالینی، خطر پارگی تاندون (مانند تاندون آشیل) گزارش شده است، اگرچه نادر است. در صورت احساس درد یا تورم تاندون، مصرف باید قطع شود.

• ۳. تداخل با سیمواستاتین: بمپدوئیک اسید ممکن است غلظت پلاسمایی برخی استاتین‌ها (به ویژه سیمواستاتین و پراواستاتین) را افزایش دهد. دوز سیمواستاتین نباید از ۲۰ میلی‌گرم در روز تجاوز کند و مصرف رزوواستاتین در دوزهای بالا نیز باید با احتیاط باشد.

• ۴. عوارض خفیف: درد مفاصل (آرترالژی)، درد پشت و عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی ممکن است رخ دهد.

توجه به نقرس: اگر بیمار سابقه نقرس یا سطح اسید اوریک بالا دارد، باید به دقت پایش شود و ممکن است نیاز به درمان‌های پیشگیرانه نقرس باشد.

نتیجه‌گیری: بمپدوئیک اسید، یک راه‌حل حیاتی برای عدم تحمل استاتین

بمپدوئیک اسید (Nexletol) یک داروی ارزشمند است که شکاف درمانی را برای میلیون‌ها بیمار مبتلا به هایپرکلسترولمی که به استاتین‌ها حساسیت نشان می‌دهند یا به اهداف درمانی با آن‌ها نمی‌رسند، پر می‌کند. مکانیسم عمل منحصر به فرد آن که عوارض عضلانی را کاهش می‌دهد و داده‌های قاطع مطالعه CLEAR Outcomes که مزیت آن را در کاهش حوادث $\text{ASCVD}$ به اثبات رساند، جایگاه آن را به عنوان یک گزینه اصلی در درمان‌های مدرن کاهش چربی خون تثبیت کرده است. برای دستیابی به بهترین نتایج، اغلب توصیه می‌شود این دارو در ترکیب با ازتیمایب استفاده شود.